環球觀焦點：生物正交化學喜獲諾獎，它的背后竟是一篇大女主勵志爽文

北京時間2022年10月5日，2022年度自然科學類諾貝爾獎揭曉了最后一個獎項。美國化學家卡羅琳· R.貝爾托西（Carolyn R. Bertozzi），丹麥化學家莫滕·梅爾達爾（Morten Meldal）以及美國化學家 K.巴里·沙普利斯（K. Barry Sharpless）榮獲本年度諾貝爾化學獎。他們的獲獎理由是“對點擊化學和生物正交化學的發展”的貢獻。

圖片來源：諾獎官網

其中，梅爾達爾和沙普利斯是點擊化學的先驅，貝爾托西則是生物正交化學概念的提倡者。很多人都表示，點擊化學和生物正交化學，光聽名字完全摸不著頭腦。其實一言以蔽之，點擊化學是一種新型的化學反應，它可以用簡單高效的辦法合成各種分子。關于點擊化學，各位讀者可以參考筆者另外的科普文章——《點擊一下，獲取今年諾獎點擊化學的知識點》。

(資料圖片僅供參考)

生物正交化學則可以理解為一種在身體內部發生的點擊化學。我們這篇文章就來通俗地解釋一下到底什么是生物正交化學。

穿自己的鞋，走最險的路

生物正交化學誕生于上世紀末，當時生命科學正在經歷一場大爆發式的發展。隨著熒光蛋白等示蹤技術的成熟，科學家們得以有機會追蹤體內各種生化反應的具體機理。貝爾托西當時關注的是一種研究熱度相對較低的大分子——聚糖，它們由一系列單糖經由糖苷鍵構成，是人體內居于蛋白質和DNA之后的第三種生物聚合物。

聚糖在人體內通常位于蛋白質和細胞表面，分布廣泛，作用巨大，與病毒感染細胞以及免疫反應激活等一系列生化反應過程密切相關。那為什么它們在研究人員中的“人氣”不如蛋白質和DNA的高呢？答案是當時針對蛋白質的各種熒光標記工具無法對聚糖起作用。絕大多數研究人員都將研究方向定為更加容易獲得產出的領域，只有貝爾托西等少數科學家迎難而上。

科學家對于自己研究領域的執念，讓貝爾托西選擇做一名孤勇者，但她的科研道路卻異常艱辛。貝爾托西分析設想，假如想用熒光物質標記細胞膜表面的聚糖，而熒光物質又沒法直接和聚糖相連接，那么通過某種橋梁分子連接兩者，不就可以間接地實現對聚糖的標記了嗎？

十年磨一劍，女俠頻闖關

這個設想說來輕松，但做起來卻困難重重。首先，貝爾托西設想中的橋梁分子必須具有兩個特性。第一，它們不能和生物體中的其他物質發生反應。第二，它們和將來要連接的分子間，必須有非常高效的反應。

為什么要具有這兩個特性呢？

第一個特性是說，假如引入了橋梁分子后，它并非特異性地參與形成細胞表面的聚糖，而是四處與細胞中的其他物質發生反應，將來自然無法標記聚糖。第二個特性是說，假設這種橋梁分子真的移動到了細胞膜表面，開始和前來進行標記（配對）的分子結合，那么這種反應必須是迅捷高效的，否則就會出現很多橋梁分子孤立在細胞膜表面，無法與標記分子發生反應的情況。

貝爾托西提出了生物正交這一概念，生物正交化學由此而誕生了。正交，字面意思就是垂直，表現了一種相互之間無關的含義，來表達橋梁分子的這種特性。橋梁分子需要對想要連接的配對分子異常敏感，但它在體內只能對配對分子敏感，而對其他物質要表現出足夠高的惰性。

貝爾托西花費了極大的精力，才在一次偶然的機會下尋找到了一種合適的橋梁分子，它是一個由單糖和疊氮基團相接的簡單分子。這種分子進入人體后，可以自然地參與糖類的代謝過程，作為構成細胞表面聚糖的成分，從細胞內部到達細胞外部，同時將疊氮基團作為抓手，與外界的熒光分子連接。

生物正交化學反應及聚糖失蹤示意圖

圖片來源：諾獎官網

此時，時間已來到了2000年，距離貝爾托西開始進行這項研究已經過去了將近10個年頭。貝爾托西獲得了階段性的成功，但是離真正有實用價值的聚糖標記還有一定差距。

幸運的是，沙普利斯和梅爾達爾在此時提出了點擊化學的概念，貝爾托西已經清楚地了解到，只要反應體系中存在沙普利斯等人提出的銅離子催化劑，她使用的疊氮基團就能和炔基迅速結合，實現點擊化學反應。

科研應用雙豐收，初心和始終她都有

然而，銅離子在生物體中會參與一系列反應，對生物體而言是一種有毒物質，并不滿足生物正交的要求。于是，貝爾托西開始將精力放在尋找非銅催化劑上。

終于，貝爾托西于2004年提出三芳基磷可以和疊氮基團高效反應，實現對聚糖的標記。這是一種滿足生物正交性的點擊化學反應，也是后續一系列偉大成果的開端。貝爾托西和其他科學家不斷開發新的生物正交反應，讓反應效率比最初提升了數十萬倍。

如今，貝爾托西等人的前瞻性研究，令標記和操縱細胞表面的聚糖成為可能。人們不光可以通過標記，弄清聚糖在指定細胞表面的分布和密度，也可以通過將攜帶藥物的分子與多糖進行配對的方式，令聚糖分解或變性。

實際上，聚糖存在于很多種腫瘤細胞表面，是令腫瘤細胞逃脫免疫系統的關鍵。基于生物正交反應的相關藥物和療法已在腫瘤患者身上進行實驗。

生物正交化學相關研究成果呈現爆炸式增長

圖片來源：Robert Bird

十年如一日的堅持之后，很可能就是巨大的成功。為了最初的夢想，貝爾托西克服重重難關，她的堅持最終也獲得了回報。希望這樣的勵志故事，能夠在人類歷史上不斷上演。

出品：科普中國

作者：郭菲

標簽： 化學反應 細胞表面 發生反應